Luego de un enfrentamiento increíble contra la organización El Caliz, el reverendo Jesse Custer y el vampiro Cassidy salieron vivos de milagro y lograron regresar a Estados Unidos. Para continuar con su misión de encontrar al Señor y hacerlo responsable de Su creación, Jesse ahora debe conectar con la criatura profana que habita en el interior de su alma, y para lograrlo quizás deba hundirse en las entrañas de los Estados Unidos. Viejos enemigos regresan, y también nuevas amenazas se asoman en el horizonte. Y además: ¡se revela el origen secreto del Santo de los Asesinos!